La cascada metastasica se divide en 2 fases: la invasion de la matriz extracelular y la diseminacion vascular, alojamiento de las celulas tumorales y colonizacion.
Un carcinoma primero debe romper la membrana basal subyacente, despues atravesa el tejido conjuntivo intersticial y obtener acceso a la circulacion penetrando la membrana basal vascular. La invasion de la matriz extracelular (MEC) inicia la cascada metastasica y puede determinarse en varios pasos, cambios en las interacciones celula-celula del tumor (se separa), degradacion de la matriz extracelular, fijacion de nuevos componentes de la MEC y migracion de las celulas tumorales.
Los cambios en las interacciones se deben a que en ciertos carcinomas hay regulacion negativa de moleculas de adhesion como la E-cadherina que esta conectada con la B-catenina y con el citoesqueleto de actina, estas moleculas son las que permiten a las celulas normales estar juntas y transmitir señales entre si y eso le da a la celula cancerosa la posibilidad de separarse e invadir la MEC.
En el segundo paso que seria la invasion mediante degradacion de la membrana basal los tumores pueden producir proteasas o bien inducir a fibroblastos o celulas inflamatorias para que las elaboren por ejemplo las metaloproteinasas de la matriz, la catepsina D y el activador de la plasminogeno urocinasa. Los productos de degradacion del colageno y proteoglucanos tambien tienen efectos quimiotacticos, angiogenicos y promotores del crecimiento. Tambien se sabe que hay un segundo metodo de invasion denominado migracion ameboide, donde se puede ver que la celula tumoral se mete a traves de lo espacios en la matriz en lugar de la degradacion, este metodo es mucho mas rapido y las celulas pueden ser capaces de usar las fibras colagenas como vias de alta velocidad.
El tercer paso de la invasion la perdida de la adhesion en las celulas normales conduce a la induccion de la apoptosis, mientras que las celulas tumorales son resistentes a esta forma de muerte celular y la matiz se modifica de formas que promueven la invasion y metastasis.
La locomocion es el paso final de la invasion, impulsando las celulas tumorales a traves de las membranas basales degradadas y las zonas de proteolisis de la matriz. En la migracion las celulas deben fijarse a la matriz en el extremo conductor, separarse de la matriz en el extremo de arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para propulsarse. Este movimiento esta potenciado y dirigido por citocinas de las propias celulas tumerales como factores autocrinos.
Una vez en la circulacion las celulas tumorales son vulnerables a la destruccion por tension mecanica, apoptosis y defensas inmunitarias, pero ya en circulacion las celulas tienen a agregarse en grupos. Esto esta favorecido por adhesiones homotipicas entre las celulas tumorales y heterotipicas entre celulas tumorales y celulas sanguineas (Embolo Tumoral) particularmente plaquetas que puede intensificar la supervivencia y la capacidad de implantacion de las celulas tumorales. La detencion y extravasacion de los embolos tumorales implica adhesion al endotelio seguida de egreso a traves de la membrana basal, por ejemplo la molecula de adhesion cd44 que se une en las venulas de endotelios altos y favorece la migracion a distintas localizaciones selectivas en el tejido linfoide.
El lugar en que las celulas tumorales se extravasan y forman depositos secundarios esta relacionado con la localizacion anatomica del tumor primario y la mayoria de las metastasis aparecen en el primer lecho capilar disponible. Las quimiocinas tienen un importante papel en la determinacion de los tejidos diana para la metastasis en donde los organos diana liberan quimiotaxinas que reclutan a las celulas tumorales hacia la zona. En algunos casos el tejido diana puede no ser beneficiosos para el crecimiento, las celulas tumorales son bastante ineficaces para colonizar organos distantes, incluso tumores pequeños emiten celulas tumorales que son detectadas en organos secundarios pero no desarrollan lesiones metastasicas macroscopicas.
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