Neoplasia

       La cascada metastasica se divide en 2 fases: la invasion de la matriz extracelular y la diseminacion vascular, alojamiento de las celulas tumorales y colonizacion.

 Un carcinoma primero debe romper la membrana basal subyacente, despues atravesa el tejido conjuntivo intersticial y obtener acceso a la circulacion penetrando la membrana basal vascular. La invasion de la matriz extracelular (MEC) inicia la cascada metastasica y puede determinarse en varios pasos, cambios en las interacciones celula-celula del tumor (se separa), degradacion de la matriz extracelular, fijacion de nuevos componentes de la MEC y migracion de las celulas tumorales.

   Los cambios en las interacciones se deben a que en ciertos carcinomas hay regulacion negativa de moleculas de adhesion como la E-cadherina que esta conectada con la B-catenina y con el citoesqueleto de actina, estas moleculas son las que permiten a las celulas normales estar juntas y transmitir señales entre si y eso le da a la celula cancerosa la posibilidad de separarse e invadir la MEC. 

  En el segundo paso que seria la invasion mediante degradacion de la membrana basal los tumores pueden producir proteasas o bien inducir a fibroblastos o celulas inflamatorias para que las elaboren por ejemplo las metaloproteinasas de la matriz, la catepsina D y el activador de la plasminogeno urocinasa. Los productos de degradacion del colageno y proteoglucanos tambien tienen efectos quimiotacticos, angiogenicos y promotores del crecimiento. Tambien se sabe que hay un segundo metodo de invasion denominado migracion ameboide, donde se puede ver que la celula tumoral se mete a traves de lo espacios en la matriz en lugar de la degradacion, este metodo es mucho mas rapido y las celulas pueden ser capaces de usar las fibras colagenas como vias de alta velocidad.

  El tercer paso de la invasion la perdida de la adhesion en las celulas normales conduce a la induccion de la apoptosis, mientras que las celulas tumorales son resistentes a esta forma de muerte celular y la matiz se modifica de formas que promueven la invasion y metastasis.

 La locomocion es el paso final de la invasion, impulsando las celulas tumorales a traves de las membranas basales degradadas y las zonas de proteolisis de la matriz. En la migracion las celulas deben fijarse a la matriz en el extremo conductor, separarse de la matriz en el extremo de arrastre y contraer el citoesqueleto de actina para propulsarse. Este movimiento esta potenciado y dirigido por citocinas de las propias celulas tumerales como factores autocrinos.

 Una vez en la circulacion las celulas tumorales son vulnerables a la destruccion por tension mecanica, apoptosis  y defensas inmunitarias, pero ya en circulacion las celulas tienen a agregarse en grupos. Esto esta favorecido por adhesiones homotipicas entre las celulas tumorales y heterotipicas entre celulas tumorales y celulas sanguineas (Embolo Tumoral) particularmente plaquetas que puede intensificar la supervivencia y la capacidad de implantacion de las celulas tumorales. La detencion y extravasacion de los embolos tumorales implica adhesion al endotelio seguida de egreso a traves de la membrana basal, por ejemplo la molecula de adhesion cd44 que se une en las venulas de endotelios altos y favorece la migracion a distintas localizaciones selectivas en el tejido linfoide.

  El lugar en que las celulas tumorales se extravasan y forman depositos secundarios esta relacionado con la localizacion anatomica del tumor primario y la mayoria de las metastasis aparecen en el primer lecho capilar disponible. Las quimiocinas tienen un importante papel en la determinacion de los tejidos diana para la metastasis en donde los organos diana liberan quimiotaxinas que reclutan a las celulas tumorales hacia la zona. En algunos casos el tejido diana puede no ser beneficiosos para el crecimiento, las celulas tumorales son bastante ineficaces para colonizar organos distantes, incluso tumores pequeños emiten celulas tumorales que son detectadas en organos secundarios pero no desarrollan lesiones metastasicas macroscopicas. 

Sifilis

        Las espiroquetas son bacterias gramnegativas delgadas con flagelos periplasmicos, la bacteria esta cubierta por una vaina externa que puede ocultar los antigenos bacterianos de la respuesta inmunitaria del huesped. La subespecie pallidum de Treponema pallidum es la espiroqueta microaerofila que causa la sifilis, una enfermedad venerea cronica.

       La espiroqueta casual es demasiado fina para observarse en la tincion de Gram pero la podemos ver en tinciones de plata, examen en campo oscuro y tecnicas de inmunofluorescencia

       Sifilis primaria: A las  3 semanas del contacto, las espiroquetas son abundantes en el chancro (formacion roja, elevada, firme y no dolorosa) y pueden observarse mediante tinciones inmunofluorescentes del exudado seroso. En el examen histologico los traponema(espiroquetas finas y pequeñas) son visibles con tinciones de plata. El chancro contiene abundantes celulas plasmaticas con macrofagos y linfocitos dispersos y una inflamacion de la tunica de las arterias que se observa en todos los estadios de la sifilis, comienza con la proliferacion de las celulas endoteliales y progresa hasta la la fibrosis de la tunica intima. Los ganglios regionales se ven aumentados de tamaño y tambien estan infiltrados de celulas plasmaticas o granulomas.

      Sifilis secundaria: Las lesiones mucocutaneas afectan la cavidad oral, las palmas de las manos y las platas de los pies y generalmente consiste en maculas marrones rojizas menores a 5mm de diametro pero pueden ser postular, folicular, anular o escamoso. Histologicamente las lesiones muestran el mismo aumento de celulas plasmaticas y la lesion de la tunica de las arterias aunque es menos intensa.

      Sifilis terciaria: Afecta mas frecuentemente la aorta, el SNC y el higado, los huesos y los testiculos. Aparecen gomas sifiliticos que se carecterizan por ser lesiones blancas grisáceas y gomosas, se puede encontrar tanto una como muchas y de diferentes tamaños. Generalmente aparecen en los organos y particularmente en piel, tejido subcutaneo, el hueso y las articulaciones. En lo histologico podemos describir a los gomas como un material necrotico coagulado y en la periferia macrofagos inflados y fibroblastos en empalizada rodeados de leucocitos en gran cantidad que son principalmente celulas plasmaticas. 

     Sifilis congenita: En este estadio las erupciones cutaneas son mas graves que en la sifilis secundaria, podemos encontrar erupciones ampollosas en las plantas de los pies y palmas asociadas con descamacion epidermica. La oteocondritis y periostitis a causa de la sifilis afectan a todos los huesos, la mas distintiva e la destruccion del vomer que causa deformidad de la nariz en silla de montar. La periostitits de la tibia se caracteriza por el crecimiento de hueso nuevo en las superficies anteriores y se ve un arqueamiento del hueso. Las epifisis se ensanchan por que el cartilago prolifera y tambien se encuentra desplazado hacia la metafisis del hueso. 

        El higado aparece fibrosado y se extiende por los lobulillos aislando celulas hepaticas en nidos con el caracteristico infiltrado de celulas linfoplasmocitarias y de cambios vasculares. 

        Los pulmones tambien se ven afectados por la fibrosis y se ven palidos y sin aire.

        Hay efectos tardios de la enfermedad que incluyen sordera por lesion del octavo par craneal y se puede identificar que los incisivos son pequeños y en forma de tornillo, por ultimo la cornea sufre un aumento de sus vasos sanguineos que hacen que el ojo pierda claridad , inflamacion de la coroides y pigmentacion anormal de la retina.

Fagocitosis

      La fagocitosis implica la eliminación de microbios mediante 3 pasos secuenciales. Primero se debe dar el reconocimiento y union a la partícula que debe ingerir el leucocito, luego el englobamiento de la partícula con posterior formacion de una vacuola fagocitica y por ultimo destrucción del material ingerido. 

      Cuando una partícula es reconocida y se liga al fagocito este mismo desarrolla prolongaciones del citoplasma que darán forma a una vesicula llamada fagosoma que es la encargada de englobar al patogeno, a su vez la union con un granulo lisosomico le permite desarrollar un fagolisosoma que va a verter los contenidos del granulo para ayudar a la destruccion de la particula. Los receptores de manosa que se unen a residuos de glucoproteinas y glucolipidos tipicos de la membrana microbiana, receptores barredores que reconocen moleculas LDL ya no cumplen su funcion y los receptores de apsoninas que aumentan la eficiencia de la fagocitosis al expresarse receptores especificos para microbios apsonisados son los distintos tipos de receptores especificos que se encuentran en los fagocitos y median el atrapamiento de las particulas.

     Por ultimo la destruccion y degradacion es el paso final en la eliminacion de los agentes infecciosos y celulas necroticas. Es llevada acabo dentro de lo neutrofilos y macrofagos que son mas eficientes tras la activacion de los fagocitos y se consigue por especies reactivas del oxigeno llamadas ERO y otras del nitrogeno derivadas principalmente del oxido nitrico. La generacion ERO depende de la rapida activacion de una oxidasa (NADPH oxidasa) que oxida al nadph y lo transforma en un anion superoxido. En los neutrofilos esta enzima se activa mediante señales que acompañan a la fagocitosis y se denomina estallido respiratorio y los distintos componentes que la forman se hayan en la membrana plasmatica y el citoplasma, en respuesta a su activacion los componentes se traslocan a la membrana del fagosoma donde se ensamblan y se activan, por lo tanto los ERO se producen dentro del lisosoma para proteger a los propios organulos celulares de los efectos dañinos de las ERO. El siguiente paso de la ERO es dar peroxido de hidrogeno que no puede atacar los microbios por si solo, sin embargo los granulos azurofilos de lo neutrofilos proveen una enzima que se llama mieloperoxidasa que en presencia de cloro convierte al peroxido de hidrogeno en hipoclorito y este si puede actuar sobre los microbios por halogenizacion ( proceso en que el haluro se une de forma covalente a los elementos celulares) o mediante oxidacion de las proteinas y los lipidos (peroxidacion lipidica).

            Los radicales provenientes del ON en donde reacciona con el anion superoxido para generar el radical libre peroxinitrito atacan y destruyen los lipidos, proteinas y los acidos nucleicos de los microbios al igual que las propias moleculas del huesped.

                  Se pueden encontrar otros mecanismos de los leucocitos para la destrucion por propias enzimas que ellos adquieren de sus granulos, enzimas como la elastasa, defensinas, catelicidinas, lisozima , lactoferrina, la proteina basica mayor y la proteina bactericida todas con poder bactericida.